KEYTRUDA® pour le traitement adjuvant de l’adénocarcinome rénal
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Explorez KEYTRUDA® dans l’étude KEYNOTE-564 comme traitement adjuvant chez les adultes atteints d’un adénocarcinome rénal, ayant un risque modéré/élevé ou élevé de récidive, à la suite d’une néphrectomie ou d’une néphrectomie accompagnée d’une résection chirurgicale des lésions métastatiques.
Étude KEYNOTE-564 : étude contrôlée par placebo portant sur KEYTRUDA® pour le traitement adjuvant des adultes atteints d’un adénocarcinome rénal réséqué
Aperçu de l’étude
Méthodologie de l’étude KEYNOTE-564
Étude multicentrique à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, à laquelle ont participé 994 patients qui présentaient un risque modéré/élevé ou élevé de récidive de l’adénocarcinome rénal ou qui étaient au stade M1 et ne montraient aucun signe de maladie (ASM)
Catégorie de risque modéré/élevé : pT2 (grade 4 ou sarcomatoïde); pT3 (tout grade) sans atteinte ganglionnaire (N0) ni métastases à distance (M0)
Catégorie de risque élevé : pT4 (tout grade) sans atteinte ganglionnaire (N0) ni métastases à distance (M0); tout pT (tout grade) avec atteinte ganglionnaire, mais sans métastases à distance (M0)
Catégorie M1 ASM : patients atteints d’une maladie métastatique ayant subi une résection complète des lésions primaires et métastatiques
- Les patients doivent avoir subi une néphrectomie partielle comme mesure de néphroprotection ou une néphrectomie radicale complète (ainsi qu’une résection totale des lésions métastatiques solides isolées présentes dans les tissus mous, chez les participants ayant un statut M1 ASM) et présenter des marges chirurgicales négatives au moins 4 semaines avant la sélection.
- Les patients atteints d’une maladie auto-immune évolutive ou d’une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l’étude.
Examens d’imagerie toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 16 semaines de la 3e à la 5e année, puis toutes les 24 semaines au cours des années suivantes
Critères d’admissibilité
- Adénocarcinome rénal à cellules claires confirmé à l’histologie
- Risque modéré
- Risque élevé
- M1 ASM après l’intervention chirurgicale
- Intervention chirurgicale ≤ 12 semaines avant la répartition aléatoire
- Aucun traitement à action générale antérieur
- Indice fonctionnel de l’ECOG = 0 ou 1
Groupes de traitement
KEYTRUDA® à 200 mg toutes les 3 semaines
jusqu’à 1 an ou jusqu’à constatation d’une récidive de la maladie ou d’une toxicité intolérable
Placebo toutes les 3 semaines
jusqu’à 1 an ou jusqu’à constatation d’une récidive de la maladie ou d’une toxicité intolérable
Facteurs de stratification
- Statut à l’égard des métastases (M0 vs M1 ASM)
- Stratification supplémentaire du groupe M0 :
- Indice fonctionnel de l’ECOG = 0 vs 1
- Aux É.-U. vs à l’extérieur des É.-U.
Paramètre d’évaluation principal
- Survie sans maladie (SSM), évaluée par les chercheurs et définie comme le temps écoulé avant une récidive de la maladie, l’apparition de métastases ou le décès
Paramètre d’évaluation secondaire
- Survie globale
Caractéristiques démographiques initiales retenues
- Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales des patients étaient généralement comparables1,4
KEYTRUDA®
(n=496)Placebo
(n=498)Homme70,0%72,1%Âge (médiane [intervalle])
> 65 ans60,0 (27-81)
31,9%60,0 (25-84)
34,5%Indice fonctionnel de l’ECOG = 115,1%14,5%Emplacement géographique
- Amérique du Nord
- Union européenne (y compris le Royaume-Uni)
- Reste du monde
26,8%37,9%
35,3%
25,1%37,6%
37,3%Néphrectomie radicale92,5%92,4%Caractéristiques sarcomatoïdes
- Présentes
- Absentes
- Inconnues
10,5%84,1%5,4%
11,8%83,3%4,8%Catégorie de risque de la maladie*
- M0, risque modéré/élevé : pT2 (grade 4 ou sarcomatoïde); pT3 (tout grade) sans atteinte ganglionnaire (N0) ni métastases à distance (M0)
- M0, risque élevé : pT4 (tout grade) sans atteinte ganglionnaire (N0) ni métastases à distance (M0); tout pT (tout grade) avec atteinte ganglionnaire, mais sans métastases à distance (M0)
- M1 ASM : patient atteint d’une maladie métastatique ayant subi une résection complète des lésions primaires et métastatiques
86,1%
8,1%
5.8%
86,9%
7.2%
5,8%PD-L1 score positif combiné
- < 1
- > 1
- Données manquantes
25,0%73,6%1,4%
22,7%76,9%0,4%ASM = aucun signe de la maladie; ECOG = East Cooperative Oncology Group; PD-L1 = ligand 1 de mort cellulaire programmée; pT = tumeur primaire; R = répartition aléatoire.
ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.Population en intention de traiter (analyse provisoire)
Survie sans maladie (SSM)
Améliorations significatives sur le plan statistique quant à la SSM démontrées vs le placebo (paramètre d’évaluation principal)
Amélioration de 32 % du risque instantané de la SSM composite (rapport de risque [RR] = 0,68* [intervalle de confiance {IC} à 95 % : 0,53 à 0,87; p = 0,0010†]
Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans maladie dans l’étude KEYNOTE-564 (population en intention de traiter)
Paramètre (SSM)KEYTRUDA®
à 200 mg toutes les 3 semaines
(n=496)Placebo
(n=498)Patients ayant subi un événement22% (109/496)30% (151/498)Durée médiane en mois (IC à 95 %)NRNRSSM à 24 mois (IC à 95 %)77% (73, 81)68% (64, 72)
†Basée sur un test logarithmique par rangs stratifié. Valeur de p unilatérale, avec une limite de 0,0114.Au moment de l’analyse provisoire prédéterminée, la durée médiane du suivi était de 23,9 mois (intervalle : de 2,5 à 41,5 mois). Le nombre de patients à risque au-delà du suivi médian de 24 mois était faible. Ainsi, les estimations effectuées par la méthode de Kaplan-Meier à la pointe des courbes étaient fondées sur des données censurées, n’étaient pas stables et devraient être interprétées avec prudence5.
Survie globale (SG)
Au moment de l’analyse provisoire prédéterminée, les données relatives à la SG n’étaient pas complètes et ne faisaient état que de1 :
18 décès sur 496 patients
KEYTRUDA®
33 décès sur 498 patients
PlaceboIC = intervalle de confiance; n. a. = non atteinte; RR = rapport de risque; SG = Survie globale (SG); SSM=Survie sans maladie.
ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.Profil d’innocuité démontré par les résultats des patients atteints d’un adénocarcinome rénal, traités par KEYTRUDA® en monothérapie vs le placebo dans l’étude KEYNOTE-564
Effets indésirables liés au traitement les plus fréquents sélectionnés (signalés chez ≥ 10 % des patients) :
Effet indésirable
KEYTRUDA®
(n=488)
%Placebo
(n=496)
%Tout gradeGrade 3Grade 4Tout gradeGrade 3Grade 4Fatigue20,3%0,8%014,3%00Prurit18,6%0,2%011,5%00Hypothyroïdie17,6%0,2%02,6%00Diarrhée15,8%1,6%010,3%00Éruption cutanée15,0%0,8%07,3%00Hyperthyroïdie10,2%0,2%0000Veuillez consulter la monographie de KEYTRUDA® pour obtenir des renseignements complets sur l’étude KEYNOTE-564 (effets indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 1 % des patients).
- Des effets indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 12 % des patients traités par KEYTRUDA®; les plus fréquents (≥ 1 %) étaient une insuffisance surrénalienne, une colite et une acidocétose diabétique.
- Des effets indésirables liés au traitement ayant entraîné l’abandon du traitement avec KEYTRUDA® se sont manifestés chez 17,6 % des patients; les plus fréquents (≥ 1 %) étaient les suivants : augmentation du taux d’ALAT (1,6 %), colite (1,0 %) et insuffisance surrénalienne (1,0 %).
- Des effets indésirables ayant mené à l’interruption du traitement avec KEYTRUDA® se sont manifestés chez 16,4 % des patients; les plus courants (≥ 1 %) étaient une arthralgie (1,4 %), une diarrhée (1,4 %), une hypothyroïdie (1,2 %), une fatigue (1,0 %), une augmentation du taux d’ALAT (1,0 %) et une augmentation du taux d’ASAT (1,2 %).
ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.
KEYTRUDA® en première intention pour le traitement de l’adénocarcinome rénal avancé ou métastatique
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EXPLOREZ KEYTRUDA® en association avec l’axitinib dans l’étude KEYNOTE-426 chez les patients atteints d’un adénocarcinome rénal à un stade avancé ou métastatique
Étude KEYNOTE-426: Étude ouverte et contrôlée par comparateur actif sur l’association KEYTRUDA® + axitinib menée auprès de patients n’ayant jamais été traités et atteints d’un adénocarcinome rénal à un stade avancé ou métastatique
Aperçu de l’étude
- Étude ouverte multicentrique, à répartition aléatoire et contrôlée par comparateur actif
- Les groupes de traitement établissaient une comparaison directe entre l’association KEYTRUDA®+ axitinib et le sunitinib
- Menée auprès de 861 patients atteints d’un adénocarcinome rénal à cellules claires à un stade avancé ou métastatique, sans égard au statut d’expression du PD-L1 de la tumeur ni à la catégorie de risque de l’IMDC (favorable, intermédiaire ou défavorable)
Groupes de traitement
KEYTRUDA® à raison de 200 mg toutes les 3 semaines + axitinib à 5 mg 2 fois par jour
Sunitinib 50 à 50 mg 1 fois par jour
Paramètres d’évaluation principaux
- Survie globale
- Survie sans progression, évaluée au moyen d’une évaluation centralisée indépendante menée à l’insu, conformément aux critères RECIST 1.1
- Modifiés pour assurer le suivi d’au plus 10 lésions cibles et d’au plus 5 lésions cibles par organe
Paramètres d’évaluation secondaires, évalués au moyen d’une évaluation centralisée indépendante menée à l’insu, conformément aux critères RECIST 1.1
- Taux de réponse objective
- Modifiés pour assurer le suivi d’au plus 10 lésions cibles et d’au plus 5 lésions cibles par organ
- Durée de la réponse
- Modifiés pour assurer le suivi d’au plus 10 lésions cibles et d’au plus 5 lésions cibles par organe
IMDC = International Metastatic RCC Database Consortium; PD-L1 = ligand 1 de mort cellulaire programmée; RECIST = response evaluation criteria in solid tumours (critères d’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides).ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.
Population en intention de traiter (analyse provisoire dans la population en intention de traiter)
Survie globale (paramètre d’évaluation principal)
Amélioration démontrée de la survie globale chez les patients recevant l’association KEYTRUDA® + axitinib vs le sunitinib (paramètre d’évaluation principal)
Les résultats de l’analyse provisoire de la population en intention de traiter ont montré une réduction de 47 % du risque instantané de décès avec l’association KEYTRUDA® + axitinib vs le sunitinib (RR = 0,53* [IC à 95 % : 0,38 à 0,74; p =0,00005†])
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l’étude KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Analyse définitive de la SG
L’analyse définitive de la SG a été réalisée après un suivi d’une durée médiane de 37,7 mois.
mSGKEYTRUDA®+ axitinibSunitinib193 patients ayant présenté un événement225 patients ayant présenté un événement45,7 mois
(IC à 95 % : 43,6 à N.D.)40,1 mois
(IC à 95 % : 34,3 à 44,2)SGRR=0,73 (IC à 95 % : 0,60 à 0,88)Analyse exploratoire de la SG
Lors d’une mise à jour de l’analyse de la SG, les résultats suivants ont été obtenus chez les patients :
- RR = 1,17 (IC à 95 % : 0,76 à 1,80) dans le groupe présentant un risque favorable selon l’IMDC avec l’association KEYTRUDA® + axitinib vs le Sunitinib
- RR = 0,67 (IC à 95 % : 0,52 à 0,86) dans le groupe présentant un risque intermédiaire selon l’IMDC avec l’association KEYTRUDA® + axitinib vs le Sunitinib
- RR = 0,51 (IC à 95 % : 0,32 à 0,81) dans le groupe présentant un risque défavorable selon l’IMDC avec KEYTRUDA® + axitinib vs le Sunitinib
Survie sans progression‡ (paramètre d’évaluation principal)
Réduction de 31 % du risque de progression de la maladie ou de décès‡ avec l’association KEYTRUDA® + axitinib [183/ 432 ont présenté un événement] vs le sunitinib [213/ 429 ont présenté un événement] (RR = 0,69* [IC à 95 % : 0,56 à 0,84; p = 0,00012†])
KEYTRUDA® + axitinib
(IC à 95 % : 12,6 à 17,7)Sunitinib (95% CI: 8,7 , 12,5)15,1 moisvs.11,1 moisCourbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l’étude KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Taux de réponse objective⤉ (paramètre d’évaluation secondaire)
Taux de réponse objective de 59 %§ avec l’association KEYTRUDA® + axitinib (IC à 95 % : 54 à 64; p < 0,0001¶) vs 36 % avec le sunitinib (IC à 95 % : 31 à 40; p < 0,0001¶ paramètre d’évaluation secondaire)
KEYTRUDA® + axitinib
(n=432)vs.Sunitinib
(n=429)Présentaient une réponse complète6%2%Réponse partielle53%34%IC = intervalle de confiance; RR = rapport de risque; IMDC = International Metastatic RCC Database Consortium; SG = survie globale; s. o. = sans objet.
* Basé sur le modèle stratifié des risques proportionnels de Cox1.
† Basée sur le test logarithmique par rangs stratifié1.
‡ Le taux d’erreur de type 1 unilatéral initial pour la SG, la SSP et le taux de réponse objective étaient de 0,023, 0,002 et 0,025, respectivement. Les limites de la valeur de p correspondantes lors de l’analyse provisoire pour la SG et la SSP étaient de 0,0001 et 0,0013, respectivement. Quant au taux de réponse objective, la limite de la valeur de p correspondante après avoir réalloué la valeur alpha à partir de la SSP et de la SG une fois la correction visant à tenir compte de la multiplicité des tests effectuée était de 0,0251.
§ Basé sur les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale, soit une réponse complète ou partielle confirmée1.
¶ Basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen, stratifiée par catégorie de risque de l’IMDC et par la région géographiqueALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.
Profil d’innocuité démontré par les résultats des patients atteints d’un adénocarcinome rénal traités par KEYTRUDA® en association avec l’axitinib vs le sunitinib dans l’étude KEYNOTE-426
Les effets indésirables liés au traitement de grades 3 à 5 les plus souvent observés chez les patients recevant l’association KEYTRUDA® + axitinib ou le sunitinib étaient les suivants :
Effet indésirableKEYTRUDA® + axitinib
(n=429)Sunitinib
(n=425)Hypertension21,218,4Augmentation de l’alanine aminotransférase12,12,6Diarrhée7,24,5Augmentation de l’aspartate aminotransférase6,81,6Érythrodysesthésie palmoplantaire5,13,5- Les effets indésirables liés au traitement et ayant entraîné l’interruption de KEYTRUDA® sont survenus chez 41 % des patients, indépendamment de la mesure prise pour l’axitinib.
- Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) liés au traitement et ayant entraîné l’interruption de KEYTRUDA® étaient les suivants : augmentation du taux d’ALAT (9,1 %), augmentation du taux d’ASAT (8,4 %), diarrhée (8,4 %) et hyperthyroïdie (2,1 %).
- Des effets indésirables mortels liés au traitement sont survenus chez 0,9 % des patients recevant KEYTRUDA® en association avec l’axitinib
- Ces effets étaient notamment (un cas par effet) : myasthénie grave, myocardite, fasciite nécrosante et pneumonite.
- Des effets indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 24 % des patients recevant KEYTRUDA® en association avec l’axitinib.
- Les effets indésirables graves liés au traitement survenus chez au moins 1 % des patients recevant KEYTRUDA®
- en association avec l’axitinib étaient notamment : diarrhée (1,9 %), augmentation du taux d’ALAT (1,4 %), augmentation du taux d’ASAT (1,2 %) et pneumonite (1,2 %).
Effets indésirables liés au traitement, tous grades confondus (signalés chez ≥ 10 % des patients traités avec l’association KEYTRUDA® + axitinib ou le sunitinib) :
Effet indésirableKEYTRUDA®+ axitinib
(n=429)Sunitinib
(n=425)Diarrhée4941,2Hypertension41,743,3Hypothyroïdie31,528,0Fatigue30,333,4Érythrodysesthésie palmoplantaire27,739,5Augmentation de l’alanine aminotransférase23,812,7Dysphonie22,82,8Augmentation de l’aspartate aminotransférase22,613,9Diminution de l’appétit21,924,9Nausées21,226,1Stomatite14,220,2Inflammation des muqueuses12,821,2Dysgueusie9,330,4Thrombopénie1,922,1Pour connaître la liste complète des effets indésirables cliniques et biochimiques, veuillez consulter la monographie du produit.
ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase.
Références :
1. Monographie de KEYTRUDA®. Merck Canada Inc., 6 février 2024.
2. Lignes directrices de pratique clinique en oncologie du NCCN (NCCN Guidelines®) pour le cancer du sein. Version 1.2024. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2024. Accessible à : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf.
3. Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma. © European Association of Urology 2023. mars 2023. Accessible à : https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma.
4. Choueiri TK, et al. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. NEJM. 2021;385: 683‒94.
5. Canil C, et al. Management of advanced kidney cancer: Kidney Cancer Research Network of Canada (KCRNC) consensus update 2021. Can Urol Assoc J. 2021;15(4):84‒97.
CA-RCC-00171